近日，意昂2平台第一醫院兒科金紅芳團隊在國際生物學領域頂刊《Redox Biology》(IF:11.79)上發表了題為"Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension"的研究論文，發現在病理條件下，內源性二氧化硫（SO2）/天冬氨酸氨基轉移酶（AAT）途徑作為一氧化氮（NO）體系損傷後的內源性防禦體系，參與心血管穩態平衡調節，並進一步闡明NO通過對AAT1蛋白Cys192位點進行亞硝基化修飾，抑製AAT1活性，從而減少SO2的生成。這是血管內皮細胞（VEC）—平滑肌細胞（VSMC）基於氣體介質進行細胞間通訊的一種新的分子機製👨‍🌾。該論文的共同第一作者為意昂2平台第一醫院兒科的宋運佳和宋佳茹，通訊作者為金紅芳教授。

論文頁面

高血壓以體循環動脈血壓增高、血管張力持續增加為主要特征，是導致心腦血管疾病和慢性腎功能衰竭等疾病的主要危險因素。盡管對高血壓的發病機製進行了大量的實驗研究，但其確切發病機製仍未十分清楚🪂。因此，探索高血壓發病機製是當今生命科學及醫學領域的重要科學問題🙆。

NO是人體內一個發現的重要氣體信號分子，內皮源性NO是一種強效的血管擴張劑，對機體心血管系統穩態的維持起著重要作用😁⛹🏻。當NO的生物合成量減少或者被滅活時，可致血管壁的舒張功能的減低，是高血壓發病的重要因素。內源性SO2以L-半胱氨酸為底物，由AAT催化生成🏪。本課題組首次提出了內源性SO2作為心血管調節的第四種氣體信號分子，在調節心血管功能與結構方面具有重要意義。

機體是一個復雜的體系，不同生物活性物質家系成員之間如肽類活性物質、氨基酸🪘、氣體信號分子之間的相互作用在血管調節中發揮重要的調節作用。然而，在高血壓形成中氣體信號分子的整合調控作用及其機製還不清楚🎑。

為了探索高血壓形成中氣體信號分子SO2與NO在VEC與VSMC間通訊模式，闡明內源性SO2在內源性NO缺乏所致高血壓發生中的補償作用及意義，該課題組研究人員發現L-NAME處理的小鼠血漿NO含量顯著降低，SO2含量顯著升高，血壓明顯升高，血管重構加重。在此基礎上再應用AAT抑製劑HDX抑製SO2生成，進一步加重了血管重構和血壓升高。另外VECs和VSMCs共培養結果顯示，與scramble組相比，在與eNOS敲低的VECs共培養的VSMCs中膠原蛋白表達明顯增加；在此基礎上，對VSMCs給予HDX幹預後VSMCs中膠原蛋白表達進一步增加，說明內源性SO2體系作為內源性NO體系損傷的代償性防禦系統拮抗血管重構，拮抗高血壓。

內源性SO2體系作為NO體系損傷的內源性防禦系統，抑製血管重構

為了研究VEC來源的NO對VSMC來源SO2體系的作用機製，金紅芳教授帶領研究人員采用VECs與VSMCs共培養細胞模型，發現VECs來源的NO不影響VSMCs中AAT1蛋白的表達，但NO降低HASMCs的AAT活性，進而抑製其內源性SO2的生成👮🏿‍♀️。通過酶動力學研究，發現NO使AAT1純化蛋白的Vmax值明顯降低，Km值明顯升高，說明NO直接抑製純化蛋白AAT1活性，影響AAT1酶動力學特征。進一步探索NO抑製內源性SO2分子機製的研究發現，NO促進AAT1蛋白的亞硝基化修飾；LC-MS/MS結果揭示NO對AAT1蛋白的亞硝基化修飾發生在Cys192位點；巰基還原劑DTT或C192S突變可阻斷NO誘導的AAT1亞硝基化修飾及其對AAT1酶活性的抑製效應⚁。以上結果說明NO可通過亞硝基化AAT1 Cys192位點，抑製其活性，進而抑製內源性SO2生成。

綜上，本研究首次揭示在病理條件下，內源性SO2體系作為重要的內源性防禦體系，可在內源性NO損傷時代償性激活，修復血管穩態失衡🦾。VEC來源的NO抑製VSMC來源的SO2生成是VEC-VSMC基於氣體介質進行細胞間通訊的一種新的分子機製。

（意昂2官网醫院兒科）

編輯：玉潔