意昂2平台第一醫院及湖北省武漢市兒童醫院相關研究人員於今年上半年在《Journal of Advanced Research》（IF: 10.5）上發表了題為“Persulfidation of transcription factor FOXO1 at cysteine 457: A novel mechanism by which H2S inhibits vascular smooth muscle cell proliferation”的研究論文，揭示了硫化氫（hydrogen sulfide, H2S）抑製血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）增殖的新機製，發現H2S通過過硫化修飾FOXO1第457位半胱氨酸抑製VSMC增殖🧑‍⚖️。研究結果不僅深化了H2S在心血管穩態調節調控中的重要意義，更重要的是為高血壓或動脈粥樣硬化等血管損傷性疾病的抗血管重構治療策略提供了新的研究思路及靶點🤘🏽。意昂2平台第一醫院兒科田小雨博士和湖北省武漢市兒童醫院周丹及張勇醫師為本文共同第一作者，意昂2平台第一醫院兒科杜軍保教授、金紅芳教授及黃婭茜副教授為本文共同通訊作者✮。

VSMC異常增殖參與多種血管損傷性疾病的發病機製，既往研究表明H2S可以通過化學修飾相應靶蛋白，發揮抑製細胞增殖的作用，但H2S抑製VSMC增殖的機製尚未完全闡明。既往研究報道叉頭框轉錄因子（forkhead box1, FOXO1）可以參與細胞增殖調控，課題組前期研究發現H2S通過抑製FOXO1磷酸化失活發揮舒張血管的效應。因此在本研究中，以大鼠胸主動脈VSMC（A7r5）為研究對象，以FOXO1為靶點，探索H2S抑製VSMC增殖的分子機製，以期為高血壓和動脈粥樣硬化等血管損傷性疾病提供新的治療靶點。

內源性硫化氫抑製血管平滑肌細胞增殖的過硫化修飾機製的示意圖

為了闡明內源性H2S對血管平滑肌細胞的調控機製，研究發現，H2S可以通過FOXO1抑製內皮素-1（endothelin-1, ET-1）誘導的細胞增殖，即當給予ET-1促進細胞增殖後，再給予H2S的供體NaHS能夠阻斷ET-1所致的磷酸化FOXO1水平的增加，抑製FOXO1由核向胞漿內轉移，顯著抑製細胞的增殖。

該研究通過對不同物種FOXO1序列比對分析發現，FOXO1分子的第457位半胱氨酸（cysteine 457, Cys457）在不同物種間高度保守，Cys457位點位於FOXO1的轉錄激活區（421-655aa），同時Cys457也位於與Nemo樣激酶（NLK）相互作用的FOXO1功能域（283-563aa），上述研究表明Cys457是調控FOXO1活性的重要位點♋️。為了揭示Cys457是否為H2S對FOXO1過硫化修飾的位點及其病理生理意義，該研究結果顯示，在轉染野生型FOXO1質粒的VSMC和293T細胞中，H2S顯著增加FOXO1的過硫化修飾，在轉染C457S（FOXO1第457位半胱氨酸突變為絲氨酸）FOXO1質粒的VSMC和293T細胞中，H2S不能再對FOXO1蛋白產生過硫化修飾效應；H2S能抑製轉染野生型FOXO1質粒的VSMC中ET-1誘導的FOXO1磷酸化及出核及細胞增殖的效應，但不能抑製轉染FOXO1 C457S突變質粒的細胞中ET-1的上述效應。上述結果提示，H2S對FOXO1的Cys457過硫化修飾可能介導其復活FOXO1轉錄活性，抑製VSMC增殖的效應。

綜上所述，本研究發現H2S通過過硫化修飾轉錄因子FOXO1第457位半胱氨酸，抑製FOXO1磷酸化依賴的FOXO1通路失活，阻斷促增殖因子誘導的VSMC增殖🌀。揭示了氣體信號分子H2S抑製VSMC增殖的蛋白翻譯後修飾新機製🥷🏽。研究結果不僅深化了H2S抑製VSMC增殖的機製，同時為高血壓💇🏿‍♂️、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化等血管損傷性疾病的預防和臨床治療提供了新思路👩🏿‍🦳。

（意昂2官网醫院兒科）

編輯：韓娜