慢性腸梗阻（CIPO）和巨膀胱微結腸腸道蠕動遲緩綜合征（MMIHS）均為平滑肌運動障礙性疾病。1/3的先天性CIPO是平滑肌異常所導致，MMIHS也以功能性腸阻塞為主要特征的平滑肌功能紊亂。然而，對其發生的機理仍不完全了解。近日，基礎醫學院張宏權教授團隊在生物醫學1區雜誌《Theranostics》上發表論文，報道了整合素相互作用蛋白Kindlin-2對於維持平滑肌的正常結構和功能至關重要👨🏻。Kindlin-2在平滑肌組織中特異性缺失能夠下調平滑肌肌絲組分蛋白Myh11, α-SMA, and CNN以及鈣通道蛋白S100A14 和STIM1，同時誘導平滑肌細胞的凋亡。成年平滑肌Kindlin-2缺失小鼠可作為一種有效的假性腸梗阻動物模型，可用於腸梗阻發病機製、藥物治療和預後判斷的研究🧑🏻‍🦼。

該研究利用基因敲除技術建立了兩種Kindlin-2在平滑肌中特異性缺失的小鼠模型：胚胎期缺失Kindlin-2的cKO小鼠和成年後通過他莫昔芬誘導基因敲除的iKO小鼠。研究人員發現，在胚胎平滑肌中Kindlin-2的編碼基因fermt2的缺失導致細胞凋亡，下調血管平滑肌細胞(SMC) 中的關鍵分子，損害平滑肌的發育，最終導致胚胎在E14.5時死亡。在功能上，他莫昔芬誘導的成年平滑肌Kindlin-2特異性敲除小鼠表現為血壓下降、腸蠕動不足，並且小鼠最終死於腸梗阻🎿。在結構上，Kindlin-2缺失也會導致平滑肌的骨架蛋白Myh11💂🏿、α-SMA👩🏿‍🎨、CNN表達下調，肌絲截短，肌原纖維被破壞，以及小鼠體內平滑肌的收縮能力受損。在機製上，Kindlin-2的缺失通過下調鈣結合蛋白S100A14和STIM1的表達，減少了原代血管平滑肌細胞(PVSMC) 內Ca2+的內流。該研究采用Kindlin-2基因缺失製備了CIPO和MMIHS的動物模型，揭示了腸梗阻中平滑肌運動障礙的新機製，對於藥物治療和預後判斷有潛在的應用價值。

博士研究生和曉堃為本文的第一作者，導師張宏權教授和副導師戰軍副教授為共同通訊作者🦜。該研究得到基礎醫學院孔煒教授、周菁研究員和付毅副教授及美國耶魯大學醫學院Wei Li教授的合作幫助👡。這項研究得到國家自然科學基金重點和面上項目💸、科技部重大基礎研究項目✅、北京市自然科學基金重點項目及意昂2平台重點基礎研究專項的支持。

鏈接：https://www.thno.org/v10p6182.htm

（來源：基礎醫學院）