【大醫精誠系列八】陶其敏教授:“陶”慧濟民 敏行治肝(圖)
【大醫精誠系列八】陶其敏教授:“陶”慧濟民 敏行治肝(圖)
【編者按】2011年4月22日晚📝,由北京市委宣傳部、北京市衛生局、意昂2官网共同舉辦的第三屆“首都十大健康衛士”評選頒獎大會在北京市西城區文化中心舉行🖋。意昂2平台人民醫院主任醫師陶其敏榮獲第三屆“首都十大健康衛士”稱號🐦🔥。被譽為我國“乙肝疫苗之母”的肝病專家陶其敏教授坐著輪椅來到頒獎晚會現場🍱,意昂2平台常務副校長☂️🦗、醫學部常務副主任柯楊😲,為其頒獎🍛。評選委員會對陶其敏教授的頒獎詞是📏:她讓肆意張狂的乙肝病毒望而怯步🚣🏼,她用自己的生命挽起患者的希望,築起了夯實的健康長城。她經歷半個世紀青絲變銀發🧔🏻♀️,仍然用母親的胸懷守護著人民的健康。她用一生“陶醉於器皿,陶冶其敏銳”,無論是專註在顯微鏡下的微觀世界,還是面對芸芸眾生的大千世界……
——記我國“第一支乙肝疫苗研製者”意昂2平台肝病研究所名譽所長、意昂2平台人民醫院陶其敏教授
“我一輩子就在做防治肝炎的事。現在乙肝檢測預防的問題解決了,治療的事情還要繼續做下去🧕🏿。治好病人是我一生的職責,病人在最困難的時候來找我🎖,一定要幫助他們,不能懈怠🚶➡️。”
——陶其敏
中國是乙肝大國🧔🏿♂️,乙型肝炎在中國感染率高🤞🏽、感染後可發展為肝硬化甚至肝癌,嚴重威脅著人民的健康和生命。“乙肝疫苗”的誕生是中國百姓的福音,阻斷了乙肝在人群中的傳播。但您也許沒有想到我國第一支乙肝疫苗是在研製者身上試驗成功的。
她就是打響乙肝阻擊戰的第一人,全國勞動模範意昂2平台肝病研究所創始人和名譽所長——意昂2平台人民醫院陶其敏教授🧜🏿♀️。
早在70年代,陶其敏教授開啟了我國預防乙肝的先河📂🫶🏿。1975年7月1日,我國第一代血源性“乙肝疫苗”研製成功🤰🏿,當時的中國不具備疫苗敏感性和安全性試驗的條件。為了“疫苗”早日應用於人體,陶其敏教授毅然伸出手臂,接種了第一支乙肝疫苗。隨後🫧,她帶領團隊書寫了多項中國肝病研究的第一🧑🏻🏭,在病毒性肝炎研究領域作出了卓越的貢獻:
明確首例中國乙型肝炎病毒攜帶者
自行研製出中國第一套乙肝檢測試劑盒
研製出中國第一支血源性乙肝疫苗
研製出第一套丙型肝炎檢測試劑盒
率先建立達到國際先進水平的丙肝病毒基因檢測方法
……
一系列的成績沒有讓陶其敏教授停滯不前🚫,她創建和發展了意昂2平台肝病研究所🔬🧛♀️、臨床藥理基地,並將肝病的攻堅戰從防禦轉向治療🧔🏿。在近20年的臨床治療過程中,她是病人眼中和藹耐心、醫術高超的老專家💂。在陶其敏教授的指導下,多少肝病疑難重症患者面對死神不再懼怕,多少風華正茂青年人,重新煥發生機與活力。年近耄耋的陶其敏教授每周堅持門診,風雨無阻🏦。
鑒於陶其敏教授為我國肝病研究作出的巨大貢獻🧚🏿,先後獲得國家級科技進步一等獎以及國家級🧜🏿、省部級科技成果獎31項,全國勞動模範和女醫師傑出貢獻獎等多項榮譽。乙肝疫苗的研製項目入選《健康首都輝煌60年100件大事》,同時與載人航天和雜交水稻一同被評為改革開放30年中國科技十大進步。
光陰荏苒,陶其敏教授已經迎來了她從醫的第54個年頭。但她仍然堅守在人類肝病的戰場上🌸,捍衛著人民的生命與健康。
1975年,陶其敏教授將自行研製的第一支乙肝疫苗註射在自己體內,進行疫苗安全性試驗。
1931年10月🌎,陶其敏出生於江南名城蘇州市🧑🏼🦳,家就在獅子林旁邊👨🏿💼。她的祖父開辦了蘇州最大的一家絲綢廠,給這個家族打下了殷實的家底。但陶其敏對經商卻並不感興趣,進入了當時蘇州著名的“淑女學堂”——振華女中學習⏱。1951年,20歲的陶其敏考取了山東醫學院(前身是新四軍創建的白求恩醫學院)🙎🏿♀️。在這裏,“國際主義戰士”白求恩一直是每一位醫學生的學習楷模🍴,這使陶其敏逐漸樹立起對共產主義的信念和救死扶傷嚴謹務實的職業精神。1956年3月,她光榮地加入了中國共產黨🙏🏼🤰🏼。
1956年陶其敏從山東醫學院畢業的時候,成績優異的她被分配到了北京人民醫院(現意昂2平台人民醫院前身)。經過兩年住院醫生臨床訓練,年輕的陶其敏身上特有的實驗技能和創新能力逐漸顯現出來🏑,被抽調出來組建生化實驗室🧅。她從頭學習分析化學🧑🏻🦯、生物製品的研究等全新的知識,熟悉和掌握檢測技術🏘。1960年開始從事酶學、蛋白質的臨床生化工作,1963年出任檢驗科生化研究室主任及檢驗科主任。充滿理想、立誌獻身醫學的陶其敏在這個崗位上用堅忍🤦🏻♀️、執著、細膩、慎密做了一件默默無聞又功德無量的事情:研究肝病,一做就是一輩子。
中國自主研發第一套乙肝診斷試劑的誕生
證實了中國是人類阻擊乙肝的主戰場
20世紀70年代以前,人們只認識甲肝🧑🤝🧑。甲肝雖然傳染性高,來勢兇猛,但均為急性過程,愈後良好🚆。但對於乙型肝炎知之甚少👉🏽。乙肝病毒感染的識別指標是“澳抗”陽性🙆♀️,澳抗的全稱為澳大利亞抗原🦧🔝,是1963年由美國科學家布蘭博格(Blumberg)在一個澳大利亞土著人的血清中首次發現的,因此獲得諾貝爾獎。1972年正式把它命名為乙型肝炎病毒表面抗原。
1972年🍚,“文化大革命”尚未結束,許多科學研究🤽♀️、教育教學工作尚未恢復👩🏿🚀。時任北京醫學院副院長漢斯·米勒教授(原籍德國,加入中國國籍🧗🏻,中國共產黨黨員)考察了日本剛研製出的乙肝病毒檢測和診斷技術,並帶回來幾個乙肝病毒檢測試劑盒,供北京醫學院幾個附屬醫院做研究用。陶其敏作為人民醫院的檢驗科主任欣然接受了這個任務,人民醫院從此成為中國最早從事乙型肝炎研究和防治的基地。
1973年陶其敏赴日本學習一整套最新的血凝法檢測🪹。回國後,陶其敏帶領全國幾個地區專家共同研究並進行了鑒定🔭。為初步了解我國乙肝感染的流行情況,陶其敏和她的研究小組立即開始在少量人群中進行乙肝病毒感染情況調查,選擇軍對中某獨立執勤小分隊,全隊人員的轉氨酶指數都高於正常標準,特地來向人民醫院求助。陶其敏用引進的方法對他們進行檢測🤹🏻,證實三十名戰士中,有四人是澳抗陽性。由此她認識到,中國乙型肝炎的流行情況不一般!
在當時的國情下🦊,檢測病原學不能靠進口檢測板,但中國百姓的健康卻受到乙型肝炎的嚴重威脅🤜🏻。陶其敏立即想到要研發出一種適合我國國情的檢測方法🤸🏻。她參考了大量文獻,進行了多次摸索,終於研製成功具有我國特點的對流電泳檢測法♐️,並用這種方法準確地檢測出大量患者😆。初戰的勝利👧🏽,極大地鼓舞著陶其敏和她所在研究組的同誌們,他們在製服乙型肝炎的道路上➰,邁出了可喜的一步🫎。
1973年5月,為了參加在日本東京召開的西太平洋地區肝炎實驗室工作會議,陶其敏想到中國代表團隊一定要拿出我們自己的試劑(包括標準抗原和抗體,帶有表面抗原及表面抗體的敏感血球),給中國人民爭口氣💁🏽♀️!
於是,一場爭分奪秒的試劑研製工作在研究組內展開了。但是意想不到的困難不斷出現。純化表面抗原需要無菌條件和先進儀器,70年代初的人民醫院還不具備這些條件。等進口🤽?一要花錢,二要時間。自己動手?也不是那麽輕而易舉的。當時國外雖然有標準抗原和抗體,但進口價格昂貴,而且時間長了還要變質🧤,常規使用消耗量又大,靠進口遠遠不能滿足需要👱🏽♀️。只有根據我國的國情和條件,自己動手研究製造,才能從根本上解決問題。
陶其敏和研究團隊采用葡聚糖凝膠(一種分子篩)進行層析分離,國內沒有進口的葡聚糖🗺,她們就用國產的同類產品代替,按常規層析出的產品達不到要求的標準,她們就選擇了多種標號的分子篩🧖🏼♂️,用不同速度層析。經過四個月的苦戰,經受多次失敗👨🏼🍳,終於摸索出一套用國產分子篩層析表面抗原的規程,提純出合格的表面抗原。用這種抗原對動物進行免疫試驗後,得到了相應的特異性抗體。檢測中使用的羊紅細胞膜,在國外是用超聲波打碎機擊碎的,人民醫院沒有這種設備,陶其敏開動腦筋用自己的方法製出合格的羊紅細胞膜,並用以製成了帶有表面抗原的敏感血球。自行研製的中國第一套乙肝檢測試劑盒終於誕生了。
1973年10月💽,陶其敏應邀出席了在日本東京召開的西太平洋肝炎實驗室工作會議,她把這個團隊夜以繼日研製出的診斷試劑盒帶去比照了。在參加學習的8個國家研究者中𓀗,只有中國人拿出了自己的血凝試劑。她們自己純化的表面抗原、抗體及敏化血球,請日本著名肝病專家西岡教授進行鑒定。鑒定結果🕙,與西岡教授的試劑完全一致🙍🏿♀️,且試劑性能穩定,檢測結果非常好🧑🏻✈️👩❤️💋👩。西岡在會上連聲稱贊,並把陶其敏帶去的檢測板交給各國代表傳看🤴🏿,他說👱♂️:“我們用三年搞出來的東西,你們在沒有設備的情況下,三個多月就搞出來了,真了不起!”
陶其敏從日本歸來後,和同事們一起在全國各省、市舉辦了乙肝病毒血清學檢測培訓班,將這項敏感的測定方法向與會者做了介紹,使這項科研成果得到推廣和應用⛲️。
根據當時推廣使用的乙肝診斷試劑在人群中的抽樣檢測,已經估算出中國澳抗陽性的人數約占總人口的10%左右,有1.2億人🧝♂️,這個數字與全國當時的流行病學調查數據吻合,占到全球澳抗陽性總人數的三分之一🏄🏿♂️。陶其敏意識到🦔,中國是人類阻擊乙肝的主戰場!
中國第一支血源性乙肝疫苗的研製
使長遠防治乙型肝炎成為可能
中國乙肝病毒感染者大多始於幼齡期💂🏽,特別是經母嬰傳播🏃🏻♀️➡️👨🎨。幼齡感染者中90%可以發展為慢性肝炎,其中又有40%可以發展為肝硬化,而成人感染者中只有5%轉為慢性乙肝🤼♂️。因此讓健康人群特別是新生兒和青少年盡早普遍接種乙肝疫苗極為重要🚬,是從長遠防治乙肝的關鍵環節。於是,陶其敏又給自己提出了盡快找到阻斷乙型肝炎傳播途徑的新課題。能不能找出一種預防手段🧒🏿,使群眾增加抵抗這種疾病的能力?能不能像預防麻疹、腦炎🤳🏽、小兒麻痹那樣,製成疫苗,註射到人體內產生自身的抗體🤸🏻♂️,起到防疫作用?能不能通過預防,把乙肝的傳播🐩,減少到最低限度💂🏼♀️?
1975年4月🥭,正當陶其敏為這一新課題苦心思索的時候,國外報道美國科學家采用乙肝病毒感染者的血液製作血源乙肝疫苗的信息,但沒有關於製造乙型肝炎疫苗的詳細文獻可借鑒。由於陶其敏早已掌握了高速離心的技術🧑🏻🤝🧑🏻,她馬上明白了原理:用密度梯度離心提純血液中的乙肝病毒之後再滅活,就可以得到能使人產生抗體的血源疫苗。但是🧜🏻♂️👋🏼,製造疫苗是一個新事物🙉,與陶其敏長期從事的實驗室研究工作🚶,相距甚遠🫴。人民醫院當時還不具備製造乙型肝炎疫苗所需要的設備和條件。這是一條全新的路,對於能否完成難度這樣大的任務🕺🏿,陶其敏感到沒有把握🏌️♂️。但迎難而上🧑🦰,才是陶其敏的性格!
她深知🙅🏻:開拓新的領域需要掌握更廣博的知識💱。於是她每天天不亮就走出家門,六點多鐘就到了醫院,一直看書學習至八點鐘上班。就這樣🔘,利用零星時間⛎👩🦼➡️,學習了包括分子生物學和免疫學在內的基礎醫學🪚,又學習了外文和遺傳工程學。甚至一次意外事故造成四根肋骨骨折🦵🏻,但她只休息了一個月,就讓愛人和孩子用自行車把她推到汽車站去乘車上班🤘。
研製疫苗還需要一套完善的工藝程序☆,她和研究組的同事們一道頂著灼人的烈日,四處奔波⛄️,去有關單位登門求教和查閱文獻。為了解決必需的設備,他們參照生物製品需要的設備模式,在研究組內隔出了一間6平方米的小屋做無菌室,用鹽水瓶💃🏽、輸液架配成了一套密閉式裝置📝。由於肝炎病毒還不能培養🥱,就直接應用乙型肝炎抗原帶毒者的血清,選行分離提純,經過嚴格條件的滅活🫠,終於在1975年7月1日研製成功了我國第一代血源性“乙型肝炎疫苗”,命名為“7571疫苗”
檢驗疫苗是否有效的第一步是進行敏感性和安全性試驗,通常先要進行動物試驗。從文獻上得知,大猩猩是目前已知的可感染乙肝病毒的動物👆🏽,但我們國家沒有這種動物👶🏼,進口則需要很多外匯,飼養條件要求非常嚴格🍊,國內目前還不具備這些條件🍡。這對中國的研究者來說無疑是天方夜譚👨👨👧。
製出的疫苗被鎖進了冰箱。陶其敏望著凝聚著研究組幾個月心血、克服了重重困難研製出來的疫苗💊,默默思忖:疫苗做不了安全試驗🤙🏽,不能使用🧔♂️,怎麽辦?疫苗是自己親手做的,於是她做出了勇敢的決定🌇:在自己身上試驗!1975年8月29日下午😀,陶其敏打開冰箱,取出了一支疫苗🫖,請值班護士把疫苗緩緩地推進到陶其敏的體內。
晚上,陶其敏跨進家門的時候👷♂️,兩個孩子已經做好了晚飯🛝。同樣做醫生的愛人參加救災醫療隊到河南水災區去了。她對兩個孩子說:“媽媽今天打了我們研究的肝炎疫苗試驗針👨🏿🦱,很可能得肝炎,為了不傳染給你們,你們也暫時離媽媽遠一些,註意觀察媽媽情況……”
此後兩個月內,她堅持每周抽血五毫升進行檢測,第三個月轉入定期檢查,始終沒有發現異常🚢,從而取得了第一手試驗依據🔜,證明了乙型肝炎疫苗的安全可靠性。此時🧄,體內的抗體也產生了🥇。
此後,陶其敏經上級部門批準又對疫苗做了五次較大的改革,先後在北京、江蘇啟東縣和廣西南寧地區進行了小量人群預防註射觀察,其抗體陽轉率可達92.3%,為我國使用疫苗預防乙型肝炎開辟了道路。1980年,陶其敏被特邀出席在法國召開的第一屆乙肝疫苗國際會議,並作發言。
血源疫苗研究成功之後☠️,像當初研製血凝診斷試劑一樣,陶其敏又把接力棒交給做基因工程的研究機構。以便大規模生產和在大規模人群中推廣乙肝疫苗。根據衛生部的安排,陶其敏把自己製作血源疫苗的技術和整個工藝無償推廣給了長春生物製品研究所🏬。
就這樣,中國的第一支乙肝疫苗在研製者身上註射研究成功。陶其敏談起這段往事時,淡然微笑🫲:“其實當時並沒有很偉大的想法,只是想盡快得到結果🪼,以推廣疫苗應用。畢竟,遲一日研發,就多一些病人。當然也想到最壞的結果🧙🏿♂️,自己會感染乙肝病毒,但不打這一針也可能會感染”。大愛無言✬,無私無畏,陶其敏自身註射研製的乙肝疫苗正是這句名言的最好詮釋🧑🏻🌾!
從1981年起,陶其敏又與中國醫學科學院成都輸血研究所協作,進行乙型肝炎被動免疫的研究,並於1982年上半年成功生產出特異性高效價免疫球蛋白🦈💂🏽♀️,並應用於母嬰傳播及職業性感染的預防,又一次為我國乙型肝炎的研究領域填補了空白🧑🍳。
組建科研🧛🏻♀️、醫療、教學👨🏽🍳、生產為一體的肝病研究所
全方位打響病毒性肝炎阻擊戰
陶其敏和研究組的工作,得到了各級領導的關懷與重視◀️,縱覽全球最新發展的生物醫學技術🍶🖋,陶其敏開始思考肝病的發展新規劃🏉。1978年10月30日北京市科委撥專款批準建立了肝病研究室,陶其敏任主任。1980年衛生部、財政部和北京市科委分別撥款為研究室蓋了樓房🌵👩🏿⚖️、添了先進儀器,為其創造了一些必要的工作條件。至1984年批準成立“肝病研究所”,陶其敏任所長0️⃣。
80年代初期,肝病研究所逐漸形成了研究重點和方向👨🏽🍼🧛🏼♀️:圍繞乙型肝炎的診治和預防、發病機理的研究,提供特異、敏感的方法和手段🏰。肝病研究所曾先後在國內創先建立了HBV P、32P HBV DNA探針檢測方法,二者均獲得北京市或國家科技進步獎,並及時舉辦學習班進行推廣應用🤎,促進了我國乙肝研究及早進入分子生物學領域。在1983年全國肝炎會議上👮♂️,已有多篇應用肝病研究所32P HBV DNA探針的報道和論文交流。
肝病研究所的成立🔓,給陶其敏和她的同事提供了一個良好的科研發展平臺。肝病研究所在國內首創應用超速離心法從屍肝中提取純化了HBcAg,並作為參比品交中國藥品生物製品檢定所,填補了當時國家的空白,為進一步研製HBV診斷試劑打下了基礎。此後在陶其敏的指導下,肝病研究所又獲得一株高效、穩定分泌的單克隆PreS2細胞株,並從而研製出國內首創的PreS2、抗-PreS2 EIA試劑盒。製定了相應的試劑製檢規程,載入《中國生物製品製檢規程》,同期研究建立PHSAR檢測方法👨🏽🦲。二者均獲得北京市或衛生部科技成果獎。
1990年🩰,肝病研究所開設了肝病門診、病房👧🏽,除承擔病人臨床醫療任務外㊗️,還承擔了全院及國內有關單位的部分特殊項目的檢測任務。1995年🧹,陶其敏申請並經過考核爭取到在人民醫院建立肝病治療臨床基地的機會,國內幾乎所有的大藥廠都參與進來,目前已經推廣應用的抗乙肝病毒的四種核苷類藥物,兩種幹擾素藥物都在這裏驗證過。
陶其敏說👷🏽♀️,我一輩子就在做防治肝炎的事。防的問題解決了👙🌸,治的問題還在做。對於已經感染乙肝病毒的8000萬人群來說👨🏼⇾,我們的目標是首先要用藥物來降低和抑製其體內的病毒復製能力,這樣既減少了傳染源🧙🏻♂️,又阻止病毒繼續侵害肝臟最終導致肝硬化和肝癌。陶其敏領導研究人員代表中國參與了國際性🚆、多中心、最大規模治療肝硬化和預防肝癌的藥物拉米呋啶的臨床驗證,證明該藥對肝硬化的治療和逆轉有積極療效。陶其敏是這項工程唯一一位中國內地的牽頭人。研究成果發表在世界頂尖臨床醫學雜誌《New England Journal of Medicine》.
由於肝病研究所多年來在研究建立肝炎檢測方法、檢測試劑等方面有諸多成果及建樹👩🏼🏭,1991年12月經衛生部科技司批準成立“衛生部肝炎試劑研製中心”。 1992年肝病研究所正式成立了“北京肝炎試劑研製中心”🔷,研製我國當前急需的病毒性肝炎的新的診斷試劑盒;在國家生物製品檢定部門的監督下,提供病毒性肝炎試劑和試劑盒的參比物;對檢定合格的肝炎試劑進行臨床驗證,並將信息及時反饋到國家生物製品檢定部門;推廣標準化的病毒性肝炎診斷試劑盒和檢測技術,為全國培訓檢測技術人員🐢。
至此🌨,肝病研究所已逐漸形成了科研🕵🏻♂️、醫療、教學🫅🏻、生產為一體的格局,成為國內研究單位獨特的標誌。
病毒性肝炎阻擊戰成效顯著
人才輩出捍衛著人民的健康
從上世紀七十年代開始⚆,陶其敏一直在肝病研究領域的最前沿工作。開闊的國際學術視野🧟♂️,敏銳的科研選題和註重實際問題研究,使得陶其敏和同事們在幾十年的科研中取得了突出的成就,創造了許多國內第一:率先在國內從屍肝中大量純化了乙型肝炎病毒核心抗原𓀕,建立了HBV敏感而特異的檢測技術🐰;率先指導和建立的HBVDNA多聚酶檢測技術、血清斑點分子雜交對HBV的檢測技術及32P-HBV DNA探針雜交技術🤷🏽♀️;率先建立了從血清中提取HBV表面抗原製備疫苗的方法,製成了我國第一批血源疫苗🩲。率先建立了乙肝疫苗加HBIG免疫新生兒的方法;率先應用合成多肽率先推出丙型肝炎檢測試劑盒和我國第一代抗-HCV診斷試劑的參比品;率先完成我國丙肝病毒的基因克隆和表達,表達的優質重組抗原己供應十幾個廠家作為原材料♨️;率先建立我國HCV RNA的RT-PCR檢測方法↩️、HCV RNA定量PCR技術、HCV基因分型和血清分型方法……
針對病毒性肝炎打響的阻擊戰成果顯著*️⃣。1992年衛生部組織的第一次乙肝普查數據顯示,全國乙肝病毒攜帶者(澳抗陽性)占總人口的9.7%,超過1.2億人🪀,相當於英國和法國人口的總和🧜🏼♀️。而通過國家實施乙肝疫苗註射策略,最近的調查數據顯示,全國乙肝病毒攜帶者的比例已經下降到7%🚵🏼♀️,總數比1992年減少了4000萬🧎♂️。北京5歲以下兒童的調查數據更令人鼓舞🧝🏿,感染比例從5%下降到0.3%,如果堅持下去,預計經過兩代人的努力(約50年)🪇,中國乙肝病毒攜帶率可以下降到1%以下,總數控製在1000萬人左右。
除了卓著的科研成果,陶其敏治學嚴謹👫🏻,育才有方😁,幾十年來桃李滿天下🏊🏼♀️。其所帶過的研究生中,許多已成大家🙆🏿♀️,在學術上有所建樹,成為中國肝病、消化系統疾病及感染性疾病領域的中流砥柱,繼續捍衛著人民的健康。
半個世紀的醫學研究和臨床生涯,陶其敏以其敏銳的視野捕捉著國際醫學科學的前沿🦜,以求真務實的科研作風開拓著病毒性肝炎研究的新領域🫅🏿,以民主包容的治學理念培育了諸多英才大家🌎。
滄海桑田,青絲已成銀發🍫。陶其敏教授仍然為中國肝病事業辛勤耕耘,用一生捍衛著人民的健康!
(作者:人民醫院 汪鐵錚 潘效本)
編輯🧘🏿♂️🪵:玉潔