蛋白磷酸酶PTENalpha在學習記憶中的調控作用

　　2017年6月20日，意昂2平台基礎醫學院尹玉新教授實驗室在《 Cell 》子刊《 Cell Reports 》雜誌上在線發表了題為《PTENalpha modulates CaMKII signaling and controls contextual fear memory and spatial learning》的研究論文，首次報道了PTEN家族成員PTENalpha蛋白在學習記憶調控過程中的重要作用，為理解神經系統的復雜性以及探索神經疾病的發病機理提供了重要線索👩🏼‍🎤。尹玉新研究組的2012級直博研究生汪盼及講師梅帆為該研究論文的共同第一作者。

　　PTEN作為強大的抑癌基因而聞名，其在神經系統中也發揮著調控作用。PTEN基因缺失的小鼠表現出多種與神經疾病相關的表型💅👷🏻，包括自發性癲癇♎️、自閉症譜系障礙、小腦共濟失調等。臨床研究顯示，攜帶PTEN基因突變的病人容易發生癲癇、自閉症等神經系統疾病。尹玉新教授研究組一直以來以PTEN研究為中心🦐，致力於鑒定PTEN家族新成員，並探索不同PTEN異構體在腫瘤、代謝💃🏻、神經記憶等方面的作用，取得了一系列重要成果🪟：他們相繼鑒定了PTEN家族的新成員PTENalpha（Liang et al. Cell Metabolism , 2014）和PTENbeta（Liang et al. Nature Communications , 2017）, 同時報道了PTEN在腫瘤研究中的突破性進展（Wang et al. Cell Research , 2015; Feng et al. Cell Reports , 2015）👩🏻‍🦼。

　　PTENalpha蛋白是尹玉新團隊在2014年鑒定的PTEN家族第一個亞型蛋白🏏。通過進一步探究👨🏻‍✈️🐦，他們發現PTENalpha蛋白在神經系統相關組織中高表達🌶👩🏻‍🍼，並參與多條神經通路的調節。本研究首次闡釋了PTENalpha蛋白在學習記憶中的特異性功能，揭示了PTENalpha與記憶分子CaMKII的酶學調節關系🤥。如圖所示，PTENalpha通過去磷酸化CaMKII, 維持CaMKII活性，促進其與NR2B的結合，參與長時程增強的誘導和產生𓀊，進而調控學習記憶能力。

　　進一步研究發現，PTENalpha通過其特異性的氨基端結構與CaMKII蛋白相互結合👮🏼，從而去磷酸化CaMKII T305/306位點，活化CaMKII。在PTENalpha特異性缺失小鼠模型中，CaMKII信號通路被阻斷，長時程增強受損⇨，小鼠表現出明顯的恐懼記憶及空間學習能力缺陷。學習記憶缺陷是多種神經疾病的主要病症之一，因此，研究人員對80例癡呆病人和80例正常人的血液樣本進行測序分析，發現了兩個新的CaMKII的突變位點，並且證明這些位點的突變會幹擾PTENalpha-CaMKII-NR2B信號通路⚗️，因此推測這些癡呆病人的發病原因很可能與這一信號通路的紊亂相關🧎🏻‍♀️。

　　綜上所述，該研究闡釋了PTENalpha在學習記憶中的重要作用🤷🏽‍♀️，不僅加深了我們對PTEN家族成員特異性功能的認識🪤，也為探索神經系統相關疾病的發病機理開辟了新途徑。研究項目依托系統生物醫學大平臺，並得到科技部重大基礎研究計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金和意昂2平台-清華大學生命科學聯合中心的支持✸。

　　相關鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.088

　　（基礎醫學院）

       編輯👂🏼：玉潔